nijs

Kacheksie is in systemyske sykte dy't karakterisearre wurdt troch gewichtsverlies, atrofy fan spier- en fetweefsel, en systemyske ûntstekking. Kacheksie is ien fan 'e wichtichste komplikaasjes en oarsaken fan dea by kankerpasjinten. Der wurdt rûsd dat de ynsidinsje fan kacheksie by kankerpasjinten 25% oant 70% kin berikke, en sawat 9 miljoen minsken wrâldwiid lije elk jier oan kacheksie, wêrfan 80% nei ferwachting binnen ien jier nei de diagnoaze stjerre sil. Derneist beynfloedet kacheksie de kwaliteit fan libben (QOL) fan 'e pasjint signifikant en fergruttet it behanneling-relatearre toksisiteit.

Effektive yntervinsje fan kacheksje is fan grut belang foar it ferbetterjen fan 'e kwaliteit fan libben en prognose fan kankerpasjinten. Nettsjinsteande wat foarútgong yn 'e stúdzje fan' e patofysiologyske meganismen fan kacheksje, binne in protte medisinen dy't ûntwikkele binne op basis fan mooglike meganismen mar foar in part effektyf of ineffektyf. Der is op it stuit gjin effektive behanneling goedkard troch de Amerikaanske Food and Drug Administration (FDA).

Kacheksia (fergriemerijsyndroom) komt tige faak foar by pasjinten mei in protte soarten kanker, wat faak resulteart yn gewichtsverlies, spierfergriemerij, fermindere kwaliteit fan libben, beheinde funksje en ferkoarte oerlibjenstiid. Neffens ynternasjonaal ôfpraat noarmen wurdt dit multifaktoriale syndroom definiearre as in lichemsmassa-yndeks (BMI, gewicht [kg] dield troch hichte [m] yn it kwadraat) fan minder as 20 of, by pasjinten mei sarkopenie, in gewichtsferlies fan mear as 5% yn seis moannen, of in gewichtsferlies fan mear as 2%. Op it stuit binne der yn 'e Feriene Steaten en Europa gjin medisinen goedkard spesifyk foar de behanneling fan kankerkacheksia, wat resulteart yn beheinde behannelingopsjes.
Resinte rjochtlinen dy't in lege doasis olanzapine oanbefelje om de appetit en it gewicht te ferbetterjen by pasjinten mei avansearre kanker binne foar in grut part basearre op 'e resultaten fan in stúdzje yn ien sintrum. Derneist kin koarte-termyn gebrûk fan progesteron-analogen of glukokortikoïden beheinde foardielen opleverje, mar d'r is in risiko op negative side-effekten (lykas progesterongebrûk yn ferbân mei trombo-embolyske eveneminten). Klinyske proeven mei oare medisinen hawwe net genôch effektiviteit sjen litten om goedkarring fan 'e regeljouwing te krijen. Hoewol anamorine (in orale ferzje fan groeihormoan-frijlittende peptiden) yn Japan goedkard is foar de behanneling fan kankerkacheksie, fergrutte it medisyn de lichemskomposysje allinich oant in beskate mjitte, ferbettere de gripsterkte net, en waard úteinlik net goedkard troch de Amerikaanske Food and Drug Administration (FDA). D'r is in driuwende needsaak foar feilige, effektive en rjochte behannelingen foar kankerkacheksie.
Groeidifferinsjaasjefaktor 15 (GDF-15) is in stress-induzearre cytokine dy't bindt oan 'e glia-ôflaatte neurotrofyske faktorfamyljereceptor alfa-like proteïne (GFRAL) yn 'e efterste harsens. De GDF-15-GFRAL-paad is identifisearre as in wichtige regulator fan anoreksia en gewichtsregeling, en spilet in rol yn 'e patogenese fan kacheksje. Yn diermodellen kin GDF-15 kacheksje ynducearje, en ynhibysje fan GDF-15 kin dit symptoom ferminderje. Derneist binne ferhege nivo's fan GDF-15 by kankerpasjinten assosjeare mei in fermindere lichemsgewicht en skeletspiermassa, fermindere krêft en in koartere oerlibjenstiid, wat de wearde fan GDF-15 as in potinsjeel terapeutysk doelwyt ûnderstreket.
ponsegromab (PF-06946860) is in tige selektive humanisearre monoklonale antistof dy't by steat is om te binen oan sirkulearjende GDF-15, wêrtroch't de ynteraksje mei de GFRAL-reseptor remt. Yn in lytse iepen-label faze 1b-stúdzje waarden 10 pasjinten mei kankerkacheksie en ferhege sirkulearjende GDF-15-nivo's behannele mei ponsegromab en lieten se ferbetteringen sjen yn gewicht, appetit en fysike aktiviteit, wylst serum GDF-15-nivo's waarden ynhibearre en bywurkingen leech wiene. Op basis hjirfan hawwe wy in klinyske Fase 2-stúdzje útfierd om de feiligens en effektiviteit fan ponsegromab te evaluearjen by pasjinten mei kankerkacheksie mei ferhege sirkulearjende GDF-15-nivo's, yn ferliking mei placebo, om de hypoteze te testen dat GDF-15 de primêre patogenese fan 'e sykte is.
De stúdzje omfette folwoeksen pasjinten mei kacheksje assosjeare mei kanker (net-lytse sellige longkanker, pankreaskanker of kolorektale kanker) mei in serum GDF-15-nivo fan teminsten 1500 pg/ml, in Eastern Tumor Consortium (ECOG) fitnessstatusskoare fan ≤3, en in libbensferwachting fan teminsten 4 moannen.
Ynskreaune pasjinten waarden willekeurich tawiisd om 3 doses ponsegromab 100 mg, 200 mg, of 400 mg, of placebo, subkutaan te ûntfangen elke 4 wiken yn in ferhâlding fan 1:1:1. It primêre einpunt wie feroaring yn lichemsgewicht relatyf oan baseline nei 12 wiken. It wichtichste sekundêre einpunt wie de feroaring fan baseline yn 'e anorexia cachexia Sub-Scale (FAACT-ACS) skoare, in beoardieling fan terapeutyske funksje foar anorexia cachexia. Oare sekundêre einpunten omfette kanker-assosjeare cachexia-symptoomdeiboekskoares, baseline-feroaringen yn fysike aktiviteit en gongeindpunten metten mei draachbere digitale sûnensapparaten. Minimale easken foar draachtiid wurde fan tefoaren oantsjutte. De feiligensbeoardieling omfette it oantal neidielige effekten tidens behanneling, laboratoariumtestresultaten, fitale tekens en elektrokardiogrammen. Ferkennende einpunten omfette baseline-feroaringen yn lumbale skeletspieryndeks (skeletspiergebiet dield troch hichtekwadraat) assosjeare mei systemyske skeletspier.

In totaal fan 187 pasjinten waarden willekeurich tawiisd om ponsegromab 100 mg (46 pasjinten), 200 mg (46 pasjinten), 400 mg (50 pasjinten) of placebo (45 pasjinten) te ûntfangen. Fjouwerensantich (40 prosint) hiene net-lytse sellige longkanker, 59 (32 prosint) hiene pankreaskanker, en 54 (29 prosint) hiene kolorektale kanker.
De ferskillen tusken de groepen 100 mg, 200 mg en 400 mg en de placebo wiene respektivelik 1,22 kg, 1,92 kg en 2,81 kg.

De figuer lit it primêre einpunt sjen (feroaring yn lichemsgewicht fan baseline oant 12 wiken) foar pasjinten mei kankerkacheksie yn 'e ponsegromab- en placebogroepen. Nei it oanpassen foar it konkurrearjende risiko op dea en oare tagelyk optredende barrens, lykas ûnderbrekking fan behanneling, waard it primêre einpunt analysearre troch in stratifisearre Emax-model mei help fan resultaten fan wike 12 fan in Bayesiaanske longitudinale gewrichtsanalyse (lofts). De primêre einpunten waarden ek op in ferlykbere manier analysearre, mei help fan rûsde doelen foar werklike behanneling, wêrby't observaasjes nei alle tagelyk optredende barrens ôfkoarte waarden (rjochter figuer). Fertrouwensyntervallen (oanjûn yn artikel

It effekt fan 400 mg ponsegromab op lichemsgewicht wie konsekwint oer wichtige foarôf ynstelde subgroepen, ynklusyf kankertype, serum GDF-15-nivo kwartiel, platina-basearre gemoterapy-eksposysje, BMI, en baseline systemyske ûntstekking. Gewichtsferoaring wie konsekwint mei GDF-15-remming nei 12 wiken.

De seleksje fan wichtige subgroepen wie basearre op in post-hoc Bayesiaanske longitudinale analyze fan it gewricht, dy't útfierd waard nei it oanpassen foar it kompetitive risiko op dea op basis fan it rûsde doel fan 'e behannelingstrategy. Fertrouwensyntervallen moatte net brûkt wurde as ferfanging foar hypotezetoetsing sûnder meardere oanpassingen. BMI stiet foar lichemsmassa-yndeks, CRP stiet foar C-reaktyf proteïne, en GDF-15 stiet foar groeidifferinsjaasjefaktor 15.
By baseline rapportearre in heger persintaazje pasjinten yn 'e ponsegromab 200 mg-groep gjin fermindering fan appetit; Yn ferliking mei placebo rapportearren pasjinten yn 'e ponsegromab 100 mg- en 400 mg-groepen in ferbettering fan 'e appetit fan baseline nei 12 wiken, mei in tanimming fan FAACT-ACS-skoares fan respektivelik 4,12 en 4,5077. Der wie gjin signifikant ferskil yn 'e FAACT-ACS-skoares tusken de 200 mg-groep en de placebogroep.
Fanwegen foarôf oantsjutte easken foar draachtiid en problemen mei it apparaat, hawwe respektivelik 59 en 68 pasjinten gegevens levere oer feroaringen yn fysike aktiviteit en gongeindpunten relatyf oan de basisline. Under dizze pasjinten hienen pasjinten yn 'e 400 mg-groep, yn ferliking mei de placebogroep, in tanimming fan 'e totale aktiviteit nei 12 wiken, mei in tanimming fan 72 minuten net-sedenteare fysike aktiviteit per dei. Derneist hie de 400 mg-groep ek in tanimming fan 'e lumbale skeletspieryndeks nei wike 12.
De ynsidinsje fan bywurkingen wie 70% yn 'e ponsegromab-groep, fergelike mei 80% yn 'e placebo-groep, en kaam foar by 90% fan 'e pasjinten dy't tagelyk systemyske antikankerterapy krigen. De ynsidinsje fan mislikens en braken wie leger yn 'e ponsegromab-groep.