nijs

De Lasker Basic Medical Research Award fan dit jier waard útrikt oan Demis Hassabis en John Jumper foar harren bydragen oan 'e skepping fan it keunstmjittige yntelliginsjesysteem AlphaFold dat de trijediminsjonale struktuer fan aaiwiten foarseit op basis fan 'e earste-oarder sekwinsje fan aminosoeren.

Harren resultaten lossen in probleem op dat de wittenskiplike mienskip al lang dwars sit en iepenje de doar foar it fersnellen fan ûndersyk yn it biomedyske fjild. Proteïnen spylje in wichtige rol yn 'e ûntwikkeling fan sykten: by de sykte fan Alzheimer foldje en klonterje se byinoar; by kanker giet harren regeljouwingsfunksje ferlern; by oanberne metabolike steurnissen binne se dysfunksjoneel; by cystyske fibrose geane se yn 'e ferkearde romte yn 'e sel telâne. Dit binne mar in pear fan 'e protte meganismen dy't sykte feroarsaakje. Detaillearre proteïnestruktuermodellen kinne atoomkonfiguraasjes leverje, it ûntwerp of de seleksje fan molekulen mei hege affiniteit oandriuwe, en de ûntdekking fan medisinen fersnelle.

Proteïnestrukturen wurde oer it algemien bepaald troch röntgenkristallografy, kearnmagnetyske resonânsje en kryo-elektronenmikroskopie. Dizze metoaden binne djoer en tiidslinend. Dit resulteart yn besteande 3D-proteïnestruktuerdatabases mei mar sawat 200.000 strukturele gegevens, wylst DNA-sekwinsjetechnology mear as 8 miljoen proteïnesekwinsjes produsearre hat. Yn 'e jierren 1960 ûntdutsen Anfinsen et al. dat de 1D-sekwinsje fan aminosoeren spontaan en werhelle kin foldje yn in funksjonele trijediminsjonale konformaasje (figuer 1A), en dat molekulêre "chaperones" dit proses kinne fersnelle en fasilitearje. Dizze waarnimmings liede ta in 60-jierrige útdaging yn 'e molekulêre biology: it foarsizzen fan 'e 3D-struktuer fan proteïnen út' e 1D-sekwinsje fan aminosoeren. Mei it súkses fan it Human Genome Project is ús fermogen om 1D-aminosoersekwinsjes te krijen sterk ferbettere, en dizze útdaging is noch driuwender wurden.

It foarsizzen fan proteïnestrukturen is om ferskate redenen lestich. Earst fereaskje alle mooglike trijediminsjonale posysjes fan elk atoom yn elk aminosoer in soad ûndersyk. Twadde, proteïnen meitsje maksimaal gebrûk fan komplementariteit yn har gemyske struktuer om atomen effisjint te konfigurearjen. Om't proteïnen typysk hûnderten wetterstofbinings-"donors" hawwe (meastal soerstof) dy't ticht by de wetterstofbinings-"akseptor" moatte wêze (meastal stikstof bûn oan wetterstof), kin it heul lestich wêze om konformaasjes te finen wêr't hast elke donor ticht by de akseptor is. Tredde, d'r binne beheinde foarbylden foar de training fan eksperimintele metoaden, dus it is needsaaklik om de potensjele trijediminsjonale ynteraksjes tusken aminosoeren te begripen op basis fan 1D-sekwinsjes mei help fan ynformaasje oer de evolúsje fan 'e relevante proteïnen.

Natuerkunde waard earst brûkt om de ynteraksje fan atomen te modellearjen yn 'e syktocht nei de bêste konformaasje, en in metoade waard ûntwikkele om de struktuer fan aaiwiten te foarsizzen. Karplus, Levitt en Warshel waarden yn 2013 bekroand mei de Nobelpriis foar Skiekunde foar harren wurk oan komputasjonele simulaasje fan aaiwiten. Natuerkunde-basearre metoaden binne lykwols komputasjoneel djoer en fereaskje ungefear ferwurking, sadat krekte trijediminsjonale struktueren net foarsein wurde kinne. In oare "kennis-basearre" oanpak is it brûken fan databases fan bekende struktueren en sekwinsjes om modellen te trainen troch keunstmjittige yntelliginsje en masinelearen (AI-ML). Hassabis en Jumper tapasse eleminten fan sawol natuerkunde as AI-ML, mar de ynnovaasje en sprong yn prestaasjes fan 'e oanpak komt benammen fan AI-ML. De twa ûndersikers kombinearren kreatyf grutte iepenbiere databases mei yndustriële kompjûterboarnen om AlphaFold te meitsjen.

Hoe witte wy dat se de strukturele foarsizzingspuzel "oplost" hawwe? Yn 1994 waard de Critical Assessment of Structure Prediction (CASP) kompetysje oprjochte, dy't elke twa jier byinoar komt om de foarútgong fan strukturele foarsizzing te folgjen. De ûndersikers sille de 1D-sekwinsje diele fan it proteïne waans struktuer se koartlyn oplost hawwe, mar waans resultaten noch net publisearre binne. De foarsizzer foarseit de trijediminsjonale struktuer mei help fan dizze 1D-sekwinsje, en de evaluator beoardielet ûnôfhinklik de kwaliteit fan 'e foarseine resultaten troch se te fergelykjen mei de trijediminsjonale struktuer levere troch de eksperimintalist (allinich levere oan 'e evaluator). CASP docht echte bline resinsjes en registrearret periodike prestaasjesprongen dy't ferbûn binne mei metodologyske ynnovaasje. Op 'e 14e CASP-konferinsje yn 2020 lieten de foarsizzingsresultaten fan AlphaFold sa'n sprong yn prestaasjes sjen dat de organisatoaren oankundigen dat it probleem fan 'e 3D-struktuerfoarsizzing oplost wie: de krektens fan 'e measte foarsizzingen wie tichtby dy fan eksperimintele mjittingen.

De bredere betsjutting is dat it wurk fan Hassabis en Jumper oertsjûgjend demonstrearret hoe't AI-ML de wittenskip transformearje kin. Harren ûndersyk lit sjen dat AI-ML komplekse wittenskiplike hypotezen kin bouwe út meardere gegevensboarnen, dat oandachtsmeganismen (fergelykber mei dy yn ChatGPT) wichtige ôfhinklikheden en korrelaasjes yn gegevensboarnen kinne ûntdekke, en dat AI-ML sels de kwaliteit fan syn útfierresultaten kin beoardielje. AI-ML is yn essinsje wittenskip dwaan.