nijs

Hoewol relatyf seldsum, is de totale ynsidinsje fan lysosomale opslach sawat 1 op elke 5.000 libbene berten. Derneist, fan 'e hast 70 bekende lysosomale opslachsteurnissen, beynfloedzje 70% it sintrale senuwstelsel. Dizze ien-gen-steurnissen feroarsaakje lysosomale dysfunksje, wat resulteart yn metabolike ynstabiliteit, dysregeling fan it sûchdier-doelproteïne fan rapamycine (mTOR, dat normaal ûntstekking remt), beheinde autofagy en senuwseldedea. Ferskate terapyen dy't rjochte binne op 'e ûnderlizzende patologyske meganismen fan lysosomale opslachsykte binne goedkard of binne yn ûntwikkeling, ynklusyf enzymferfangende terapy, substraatreduksjeterapy, molekulêre chaperonneterapy, genterapy, genbewurking en neurobeskermjende terapy.

Sykte fan Niemann-Pick type C is in lysosomale opslach-sellulêre cholesteroltransportsteuring feroarsake troch biallelyske mutaasjes yn NPC1 (95%) of NPC2 (5%). De symptomen fan type C fan 'e sykte fan Niemann-Pick omfetsje in rappe, fatale neurologyske efterútgong yn 'e bernetiid, wylst de lette juvenile, juvenile en folwoeksen foarmen splenomegalie, supranukleêre blikferlamming en cerebellêre ataksie, dysartikulaasje en progressive demintens omfetsje.

Yn dizze útjefte fan it tydskrift rapportearje Bremova-Ertl et al. de resultaten fan in dûbelblinde, placebo-kontroleare, crossover-stúdzje. De stúdzje brûkte in potinsjeel neurobeskermjend middel, it aminosoer-analogon N-acetyl-L-leucine (NALL), om Niemann-Pick sykte type C te behanneljen. Se rekrutearren 60 symptomatyske adolesinte en folwoeksen pasjinten en de resultaten lieten in wichtige ferbettering sjen yn 'e totale skoare (primêr einpunt) fan' e Ataxia Assessment and Rating Scale.

De klinyske proeven mei N-acetyl-DL-leucine (Tanganil), in racemysk middel fan NALL en n-acetyl-D-leucine, lykje foar in grut part troch ûnderfining te wêzen: it wurkingsmeganisme is net dúdlik útlein. N-acetyl-dl-leucine is sûnt de jierren 1950 goedkard foar de behanneling fan akute duizeligheid; Diermodellen suggerearje dat it medisyn wurket troch de oerpolarisaasje en depolarisaasje fan mediale vestibulêre neuronen opnij yn lykwicht te bringen. Dêrnei rapportearren Strupp et al. de resultaten fan in koarte-termynstúdzje wêryn't se ferbetteringen yn symptomen observearren by 13 pasjinten mei degenerative cerebellêre ataksie fan ferskate etiologyen, befiningen dy't de belangstelling om it medisyn opnij te besjen opnij oanwakkerden.

It meganisme wêrmei't n-acetyl-DL-leucine de senuwfunksje ferbetteret is noch net dúdlik, mar de befiningen yn twa mûsmodellen, ien fan Niemann-Pick sykte type C en de oare fan GM2 ganglioside opslachsteuring Fariant O (Sandhoff sykte), in oare neurodegenerative lysosomale sykte, hawwe de oandacht oanlutsen om te rjochtsjen op NALL. Spesifyk ferbettere it oerlibjen fan Npc1-/- mûzen behannele mei n-acetyl-DL-leucine of NALL (L-enantiomeren), wylst it oerlibjen fan mûzen behannele mei n-acetyl-D-leucine (D-enantiomeren) net ferbettere, wat suggerearret dat NALL de aktive foarm fan it medisyn is. Yn in ferlykbere stúdzje fan GM2 ganglioside opslachsteuring fariant O (Hexb-/-) resultearre n-acetyl-DL-leucine yn in beskieden mar wichtige ferlinging fan 'e libbensdoer by mûzen.

Om it wurkingsmeganisme fan n-acetyl-DL-leucine te ûndersiikjen, ûndersochten de ûndersikers it metabolike paad fan leucine troch metaboliten te mjitten yn 'e cerebellêre weefsels fan' e mutante bisten. Yn in fariant O-model fan GM2 ganglioside opslachsteurnis normalisearret n-acetyl-DL-leucine glukoaze- en glutamaatmetabolisme, fergruttet autofagy, en fergruttet it de nivo's fan superoxide dismutase (in aktive soerstoffanger). Yn it C-model fan Niemann-Pick-sykte waarden feroaringen yn glukoaze- en antioxidantmetabolisme en ferbetteringen yn mitochondriale enerzjymetabolisme waarnommen. Hoewol L-leucine in krêftige mTOR-aktivator is, wie der gjin feroaring yn it nivo of de fosforylaasje fan mTOR nei behanneling mei n-acetyl-DL-leucine of syn enantiomeren yn beide mûsmodellen.

It neurobeskermjende effekt fan NALL is waarnommen yn in mûsmodel fan harsenskea feroarsake troch kortikale impingement. Dizze effekten omfetsje it ferleegjen fan neuroinflammatoire markers, it ferminderjen fan kortikale seldea en it ferbetterjen fan autofagyflux. Nei NALL-behanneling waarden de motoryske en kognitive funksjes fan 'e ferwûne mûzen weromset en waard de grutte fan 'e laesje fermindere.

De ûntstekkingsreaksje fan it sintrale senuwstelsel is it skaaimerk fan de measte neurodegenerative lysosomale opslachsteurnissen. As neuro-ûntstekking fermindere wurde kin mei NALL-behanneling, kinne de klinyske symptomen fan in protte, as net alle, neurodegenerative lysosomale opslachsteurnissen ferbettere wurde. Lykas dizze stúdzje oantoant, wurdt ferwachte dat NALL ek synergieën sil hawwe mei oare terapyen foar lysosomale opslachsykte.

In protte lysosomale opslachsteurnissen binne ek assosjeare mei cerebellêre ataksie. Neffens in ynternasjonale stúdzje mei bern en folwoeksenen mei GM2-ganglioside opslachsteurnissen (sykte fan Tay-Sachs en sykte fan Sandhoff), wie ataksie fermindere en ferbettere fynmotoryske koördinaasje nei NALL-behanneling. In grutte, multisintra, dûbelblinde, randomisearre, placebo-kontroleare proef liet lykwols sjen dat n-acetyl-DL-leucine net klinysk effektyf wie by pasjinten mei mingde (erflike, net-erflike en ûnferklearbere) cerebellêre ataksie. Dizze fynst suggerearret dat effektiviteit allinich waarnommen wurde kin yn proeven mei pasjinten mei erflike cerebellêre ataksie en de assosjeare wurkingsmeganismen analysearre. Derneist, om't NALL neuro-ûntstekking ferminderet, wat kin liede ta traumatysk harsensletsel, kinne proeven mei NALL foar de behanneling fan traumatysk harsensletsel wurde beskôge.