nijs

Mingde hyperlipidemy wurdt karakterisearre troch ferhege plasmanivo's fan lipoproteinen mei lege tichtheid (LDL) en lipoproteinen ryk oan triglyceriden, wat liedt ta in ferhege risiko op atherosklerotyske kardiovaskulêre sykte yn dizze pasjintepopulaasje.
ANGPTL3 remt lipoproteïnelipase en endosepiase, lykas de opname fan triglyceride-rike lipoproteïnen troch de lever. Dragers fan 'e ANGPTL3-ynaktivearre fariant hiene legere nivo's fan triglyceriden, LDL-cholesterol, lipoproteïne mei hege tichtheid (HDL) en net-HDL-cholesterol, en ek in leger risiko op atherosklerotyske kardiovaskulêre sykte. zodasiran is in lyts ynterferearjend RNA (RNAi) medisyn dat rjochte is op ANGPTL3-ekspresje yn 'e lever.

Mingde hyperlipidemy ferwiist nei ferhege nivo's fan lipoproteïne-cholesterol mei lege tichtheid (LDL-C) en lipoproteïnen ryk oan triglyceriden. Lipoproteïnen ryk oan triglyceriden (ynklusyf chylomikronen, lipoproteïnen mei tige lege tichtheid (VLDL) en residueel cholesterol) spylje in wichtige rol yn 'e ûntwikkeling fan atherosklerotyske sykte. Der is gjin effektive behanneling foar mingde hyperlipidemy.
Bates binne bekend om triglyceride (TG) nivo's te ferminderjen, mar de fermindering is beheind. Tagelyk hawwe TG-ferlegjende medisinen, ynklusyf Bates (lykas eicosapentaeenazijnzuur, ensfh.), gjin signifikant effekt op it risiko op atherosklerotyske sykte feroarsake troch ferhege restcholesterolnivo's. Derneist hawwe eardere stúdzjes by pasjinten dy't al statinen nimme oantoand dat kombinaasje fan TG-ferlegjende medisinen it risiko op kardiovaskulêre eveneminten net ferminderje. Dizze faktoaren meitsje de behanneling fan mingde hyperlipidemy tige lestich.
ANGPTL3 (angiopoëtine-like proteïne 3) regelet lipiden en lipoproteïne-metabolisme, ynklusyf TG en net-hege-tichtens lipoproteïne-cholesterol (HDL-C), troch reversibele ynhibysje fan lipoproteïnelipase, endosepiase, en lege-tichtens lipoproteïne (LDL)-reseptor-ôfhinklike hepatyske lipoproteïne-opname. It is fûn dat de ANGPTL3-inaktivaasjefariant liedt ta ferhege lipoproteïnelipase- en endosepiase-aktiviteit, wat op syn beurt liedt ta lege plasma-lipoproteïne-nivo's yn 'e measte gefallen. Dizze omfetsje triglyceride-rike lipoproteïnen (d.w.s. chylomikronen, residueel cholesterol, VLDL, middelgrutte-tichtens lipoproteïne [IDL]), LDL, hege-tichtens lipoproteïne (HDL), lipoproteïne (a), en har cholesterolkomponinten. Heterozygote minsken dy't dizze fariant drage, hawwe in sawat 40% fermindere risiko op atherosklerotyske sykte, en der is gjin neidielige klinyske fenotype fûn. ANGPTL3 wurdt útdrukt yn 'e lever, en genstilmeitsjende terapyen dy't rjochte binne op syn mRNA, bekend as lytse ynterferearjende RNA (siRNA)-medisinen, binne in belofte hybride behanneling foar hyperlipidemy.
Op 12 septimber 2024 publisearre it New England Journal of Medicine (NEJM) in ARCHES 2-stúdzje dy't befêstige dat it siRNA-medisyn zodasiran TG-nivo's signifikant ferlege by pasjinten mei mingde hyperlipidemy [1]. ARCHES-2 is in dûbelblinde, placebo-kontroleare, dosisberik-eksploraasje faze 2b-stúdzje. Yn totaal waarden 204 pasjinten mei mingde hyperlipidemy (fêstende TG-nivo's 150-499 mg/dL, LDL-C-nivo's ³70 mg/dL of net-HDL-C-nivo's ³100 mg/dL) ynskreaun. Se waarden ferdield yn zodasiran 50 mg groep, 100 mg groep, 200 mg groep en placebo-kontrôlegroep. Pasjinten krigen subkutane ynjeksjes yn wike 1 en 12, en krigen folchprofylaxe oant wike 36.
It primêre einpunt wie de persintuele feroaring yn TG fan baseline oant wike 24. De stúdzje fûn dat tsjin wike 24 de TG-nivo's yn 'e zodasiran-groep signifikant fermindere wiene op in dosisôfhinklike manier (TG-nivo's yn elke dosisgroep waarden fermindere mei respektivelik 51, 57 en 63 persintaazjepunten, yn ferliking mei dy yn 'e placebogroep) (P<0.001 foar alle fergelikingen). ANGPTL3 naam ek ôf mei respektivelik 54 persintaazjepunten, 70 persintaazjepunten en 74 persintaazjepunten. Net-hdl-c-nivo's namen ôf mei 29 persintaazjepunten, 29 persintaazjepunten en 36 persintaazjepunten, apolipoproteïne B-nivo's namen ôf mei 19 persintaazjepunten, 15 persintaazjepunten en 22 persintaazjepunten, en LDL-C-nivo's namen ôf mei respektivelik 16 persintaazjepunten, 14 persintaazjepunten en 20 persintaazjepunten, en dizze resultaten bleauwen bestean oant de 36e wike. Yn wike 24, zodasiran
By 88% fan 'e pasjinten yn 'e 200 mg-groep wie de fêstjende TG nei it normale berik sakke.

Reade pylken op dagen 1 en 12 jouwe zodasiran- of placebo-administraasje oan.

Fastende TG-nivo's sakken nei normaal yn wike 24 (150
mg/dL of minder)
Elke pylder fertsjintwurdiget ien pasjint.

De stúdzje observearre ek dat zotasiran feilich wie yn alle dosisgroepen, mei mar 2 pasjinten dy't de stúdzje stopsetten fanwegen bywurkingen (1 yn 'e placebogroep en 1 yn 'e 100 mg zotasirangroep). Alle serieuze bywurkingen yn 'e zotasirangroep wiene oan 'e ein fan 'e stúdzje better, en der wie ien dea yn 'e placebogroep. De ienige bywurking dy't soargen joech, wie in ferheging fan HBA1c yn 'e 200 mg zotasirangroep yn ferliking mei placebo (gemiddelde feroaring fan baseline oant wike 24 [± SD], 0,38 ± 0,66% vs. -0,03 ± 0,88% by pasjinten mei besteande diabetes). Pasjinten sûnder diabetes wiene 0,12 ± 0,19% vs. -0,03 ± 0,19%).
Benammen waarden hast alle pasjinten yn 'e stúdzje (96%) behannele mei statinen (37% dêrfan wiene hege-dosis statinen), 1% waard behannele mei in proproteïne-konvertearjende enzyme subtilysin 9-remmer (PCSK9i), en 21% waard behannele mei fibraten. Dêrom berikte de tafoeging fan zodasiran op basis fan it hjoeddeiske konvinsjonele behannelingsregime noch altyd flinke lipideferleegjende effekten, wat in nij regime biedt foar de behanneling fan mingde hyperlipidemy yn 'e takomst.
Yn wike 24 ferlege de maksimale doasis fan 200 mg zotasiran yn 'e stúdzje it oerbleaune cholesterolnivo mei 34,4 mg/dL yn ferliking mei placebo. Op basis fan hjoeddeistige modellen wurdt ferwachte dat dizze fermindering wichtige kardiale bywurkingen mei 20 prosint sil ferminderje. zodasiran hat de potinsje om te brûken as monoterapy foar alle lipoproteïnekomponinten om it risiko op kardiovaskulêre eveneminten by pasjinten te ferminderjen. Fierder ûndersyk is dêrom nedich om de potinsje fan dit medisyn te bepalen by it ferminderjen fan it risiko op atherosklerotyske sykte.
De Fase 2b, dûbelblinde, randomisearre, placebo-kontroleare MUIR-stúdzje, dy't tagelyk publisearre waard yn NEJM, brûkte in oar siRNA-medisyn, plozasiran, om mingde hyperlipidemy te behanneljen [2]. plozasiran is ûntworpen om de ekspresje fan APOC3, it gen dat kodearret foar apolipoproteïne C3 (APOC3), in regulator fan TG-metabolisme, yn 'e lever te ferminderjen, wêrtroch TG- en residuele cholesterolnivo's wurde fermindere. De ferlegings yn TG- en residuele cholesterolnivo's dy't yn 'e stúdzje waarnommen waarden, wiene fergelykber mei dy fûn yn 'e ARCHES-2-stúdzje. Dêrom wurdt spekulearre dat by pasjinten mei mingde hyperlipidemy de twa medisinen ferlykbere effekten hawwe by it ferminderjen fan it nivo fan triglyceride-rike lipoproteïne en residuele cholesterol.
De resultaten fan 'e twa siRNA-stúdzjes litte sjen dat dit in tige beloftefolle klasse medisinen is dy't nije opsjes sil bringe foar de behanneling fan mingde hyperlipidemy en kardiovaskulêre útkomsten by pasjinten ferbetterje.