nijs

De sykte fan Alzheimer, it meast foarkommende gefal ûnder âlderein, hat de measte minsken pleage.

Ien fan 'e útdagings yn 'e behanneling fan 'e sykte fan Alzheimer is dat de levering fan terapeutyske medisinen oan harsensweefsel beheind wurdt troch de bloed-harsensbarrière. De stúdzje fûn dat MRI-begeliede leech-yntensiteit fokussearre echografie de bloed-harsensbarrière omkearber iepenje kin by pasjinten mei de sykte fan Alzheimer of oare neurologyske steurnissen, ynklusyf de sykte fan Parkinson, harsentumors en amyotrofyske laterale sklerose.

In resinte lytse proef mei in 'proof-of-concept'-metoade oan it Rockefeller Institute for Neuroscience oan 'e Universiteit fan West Virginia liet sjen dat pasjinten mei de sykte fan Alzheimer dy't aducanumab-ynfúzje krigen yn kombinaasje mei rjochte echografie tydlik de bloed-harsensbarrière iepenen, de lading op amyloïde beta (Aβ) fan 'e harsens oan 'e proefkant signifikant fermindere. It ûndersyk koe nije doarren iepenje foar behannelingen foar harsenssteurnissen.

De bloed-harsensbarrière beskermet it harsens tsjin skealike stoffen, wylst essensjele fiedingsstoffen trochlitten wurde kinne. Mar de bloed-harsensbarrière foarkomt ek de levering fan terapeutyske medisinen oan it harsens, in útdaging dy't benammen akút is by de behanneling fan 'e sykte fan Alzheimer. Mei't de wrâld âlder wurdt, nimt it oantal minsken mei de sykte fan Alzheimer jier nei jier ta, en de behannelingopsjes binne beheind, wat in swiere lêst leit op 'e sûnenssoarch. Aducanumab is in amyloïde beta (Aβ) -bindende monoklonale antistof dy't goedkard is troch de Amerikaanske Food and Drug Administration (FDA) foar de behanneling fan 'e sykte fan Alzheimer, mar de penetraasje fan 'e bloed-harsensbarrière is beheind.

Rjochte ultrasone produseart meganyske weagen dy't oscillaasjes tusken kompresje en ferdunning feroarsaakje. As se yn it bloed ynjektearre wurde en bleatsteld wurde oan it ultrasone fjild, komprimearje en wreidzje de bubbels mear út as it omlizzende weefsel en bloed. Dizze oscillaasjes feroarsaakje meganyske stress op 'e bloedfetwand, wêrtroch't de strakke ferbiningen tusken endotheelzellen útrekke en iepenje (ôfbylding hjirûnder). As gefolch wurdt de yntegriteit fan 'e bloed-harsensbarrière kompromittearre, wêrtroch't molekulen yn 'e harsens kinne diffundearje. De bloed-harsensbarrière genêst fan himsels yn sawat seis oeren.

De figuer lit it effekt sjen fan rjochtingsultrasound op kapillêre muorren as der mikrometergrutte bubbels oanwêzich binne yn bloedfetten. Fanwegen de hege kompressibiliteit fan it gas krimpen en wreidzje de bubbels mear út as it omlizzende weefsel, wêrtroch meganyske stress op 'e endotheelzellen ûntstiet. Dit proses feroarsaket dat strakke ferbiningen iepenje en kin ek feroarsaakje dat astrocyte-úteinen fan 'e bloedfetwand falle, wêrtroch't de yntegriteit fan 'e bloed-harsensbarrière yn gefaar komt en de diffúzje fan antistoffen befoardere wurdt. Derneist fersterken endotheelzellen dy't bleatsteld waarden oan rjochte ultrasone har aktive vakuolêre transportaktiviteit en ûnderdrukten se de effluxpompfunksje, wêrtroch't de klaring fan antistoffen yn 'e harsens fermindere waard. Figuer B lit it behannelingskema sjen, dat kompjûtertomografy (CT) en magnetyske resonânsjeôfbylding (MRI) omfettet om it ultrasone behannelingplan te ûntwikkeljen, 18F-flubitaban positronemisjetomografy (PET) by baseline, antistofynfúzje foar rjochte ultrasone behanneling en mikrovesikulêre ynfúzje tidens behanneling, en akoestyske monitoring fan 'e mikrovesikulêre ferspriedende ultrasone sinjalen dy't brûkt wurde om behanneling te kontrolearjen. De ôfbyldings dy't krigen waarden nei rjochte echografiebehanneling omfette T1-gewogen kontrastfersterke MRI, dy't oantoande dat de bloed-harsensbarrière iepen wie yn it gebiet dat mei echografie behannele waard. Ofbyldings fan itselde gebiet nei 24 oant 48 oeren fan rjochte echografiebehanneling lieten folsleine genêzing fan 'e bloed-harsensbarrière sjen. In 18F-flubitaban PET-scan tidens follow-up by ien fan 'e pasjinten 26 wiken letter liet fermindere Aβ-nivo's yn 'e harsens sjen nei behanneling. Figuer C lit de MRI-begeliede rjochte echografie-opstelling sjen tidens behanneling. De healrûne transducerhelm befettet mear as 1.000 echografieboarnen dy't mei real-time begelieding fan MRI gearfoegje nei ien fokuspunt yn 'e harsens.

Yn 2001 waard foar it earst oantoand dat rjochte echografie de iepening fan 'e bloed-harsensbarrière yn bistestúdzjes feroarsaket, en lettere preklinyske stúdzjes hawwe oantoand dat rjochte echografie de levering en effektiviteit fan medisinen kin ferbetterje. Sûnt dy tiid is fûn dat rjochte echografie de bloed-harsensbarrière feilich kin iepenje by pasjinten mei Alzheimer dy't gjin medisinen krije, en ek antistoffen kin leverje tsjin harsensmetastasen fan boarstkanker.

Proses foar levering fan mikrobubbels

Mikrobellen binne in kontrastmiddel foar ultrasone apparaten dat meastentiids brûkt wurdt om bloedstream en bloedfetten te observearjen by ultrasone diagnoaze. Tidens ultrasone terapy waard in fosfolipide-omhulde net-pyrogene bellesuspensje fan oktafluoropropaan intraveneus ynjektearre (Ofbylding 1B). Mikrobellen binne tige polyferspraat, mei diameters fariearjend fan minder as 1 μm oant mear as 10 μm. Oktafluoropropaan is in stabyl gas dat net metabolisearre wurdt en troch de longen útskieden wurde kin. De lipide-skil dy't de bellen omhult en stabilisearret, bestiet út trije natuerlike minsklike lipiden dy't op in fergelykbere manier metabolisearre wurde as endogene fosfolipiden.

Generaasje fan rjochte ultrasound

Rjochte ultragelûd wurdt generearre troch in healrûne transducerhelm dy't de holle fan 'e pasjint omfiemet (Ofbylding 1C). De helm is foarsjoen fan 1024 ûnôfhinklik kontroleare ultragelûdboarnen, dy't natuerlik rjochte binne op it sintrum fan it healrûn. Dizze ultragelûdboarnen wurde oandreaun troch sinusfoarmige radiofrekwinsjespanningen en stjoere ultragelûdweagen út dy't begeliede wurde troch magnetyske resonânsjeôfbylding. De pasjint draacht in helm en ûntgast wetter sirkulearret om 'e holle om de oerdracht fan ultragelûd te fasilitearjen. De ultragelûd reizget troch de hûd en de skedel nei it harsensdoel.

Feroarings yn 'e dikte en tichtens fan 'e skedel sille ynfloed hawwe op de fuortplanting fan ultrasone golven, wat resulteart yn in wat oare tiid foar ultrasone golven om de laesje te berikken. Dizze ferfoarming kin korrizjeare wurde troch it krijen fan hege-resolúsje kompjûtertomografygegevens om ynformaasje te krijen oer de foarm, dikte en tichtens fan 'e skedel. In kompjûtersimulaasjemodel kin de kompensearre fazeferskowing fan elk oandriuwsignaal berekkenje om de skerpe fokus te herstellen. Troch de faze fan it RF-signaal te kontrolearjen, kin de ultrasone golven elektroanysk fokussearre en posysjonearre wurde om grutte hoemannichten weefsel te dekken sûnder de ultrasone boarne-array te ferpleatsen. De lokaasje fan it doelweefsel wurdt bepaald troch magnetyske resonânsjeôfbylding fan 'e holle wylst jo in helm drage. It doelvolume wurdt fol mei in trijediminsjonaal raster fan ultrasone ankerpunten, dy't ultrasone weagen útstjoere by elk ankerpunt foar 5-10 ms, elke 3 sekonden werhelle. De ultrasone krêft wurdt stadichoan ferhege oant it winske bubbelferspriedingssignaal wurdt ûntdutsen, en dan 120 sekonden fêsthâlden. Dit proses wurdt werhelle op oare meshes oant it doelvolume folslein bedekt is.

It iepenjen fan 'e bloed-harsensbarrière fereasket dat de amplitude fan lûdsweagen in bepaalde drompel oerskriuwt, wêrnei't de permeabiliteit fan 'e barriêre tanimt mei tanimmende drukamplitude oant weefselskea optreedt, manifestearre as erytrocyt-eksosmose, bloedingen, apoptose en nekrose, dy't allegear faak assosjeare wurde mei bubbelynstoarting (neamd inertiale kavitaasje). De drompel hinget ôf fan 'e grutte fan 'e mikrobellen en it skelpmateriaal. Troch it detektearjen en ynterpretearjen fan 'e ultrasone sinjalen dy't ferspraat wurde troch de mikrobellen, kin de bleatstelling binnen in feilich berik hâlden wurde.

Nei echografiebehanneling waard T1-gewichtige MRI mei kontrastmiddel brûkt om te bepalen oft de bloed-harsensbarrière iepen wie op 'e doellokaasje, en T2-gewichtige ôfbyldings waarden brûkt om te befêstigjen oft ekstravasaasje of blieding foarkaam. Dizze observaasjes jouwe begelieding foar it oanpassen fan oare behannelingen, as it nedich is.

Evaluaasje en perspektyf fan terapeutysk effekt

De ûndersikers kwantifisearren it effekt fan behanneling op 'e Aβ-belêsting fan 'e harsens troch 18F-flubitaban positronemisjetomografy foar en nei behanneling te fergelykjen om it ferskil yn Aβ-folume te beoardieljen tusken it behannele gebiet en in ferlykber gebiet oan 'e tsjinoerstelde kant. Earder ûndersyk troch itselde team hat oantoand dat gewoan it fokusjen fan ultrasound de Aβ-nivo's wat kin ferminderje. De fermindering dy't yn dizze proef waarnommen waard, wie sels grutter as yn eardere stúdzjes.

Yn 'e takomst sil it útwreidzjen fan 'e behanneling nei beide kanten fan 'e harsens krúsjaal wêze om de effektiviteit te evaluearjen yn it fertragen fan sykteprogresje. Derneist is mear ûndersyk nedich om de feiligens en effektiviteit op lange termyn te bepalen, en moatte kosten-effektive terapeutyske apparaten dy't net ôfhinklik binne fan online MRI-begelieding ûntwikkele wurde foar bredere beskikberens. Dochs hawwe de befiningen optimisme wekker makke dat de behanneling en medisinen dy't Aβ ferwiderje úteinlik de progresje fan Alzheimer kinne fertrage.