nijs

It meitsjen fan in faksin wurdt faak omskreaun as tankber. Yn 'e wurden fan Bill Foege, ien fan 'e grutste folkssûnensdokters fan 'e wrâld: "Nimmen sil jo betankje foar it rêden fan har fan in sykte dy't se noait wisten dat se hiene."

Mar dokters yn 'e folkssûnens stelle dat it rendemint op ynvestearring ekstreem heech is, om't faksins dea en ynvaliditeit foarkomme, foaral foar bern. Dus wêrom meitsje wy gjin faksins foar mear sykten dy't mei faksin foarkomd wurde kinne? De reden is dat faksins effektyf en feilich moatte wêze, sadat se brûkt wurde kinne by sûne minsken, wat it proses fan faksinûntwikkeling lang en lestich makket.

Foar 2020 wie de gemiddelde tiid fan it earste konsept oant it fergunningferlienen fan faksins 10 oant 15 jier, mei as koartste fjouwer jier (bof-faksin). It ûntwikkeljen fan in COVID-19-faksin yn 11 moannen is dêrom in bûtengewoane prestaasje, mooglik makke troch jierren fan fûneminteel ûndersyk nei nije faksinplatfoarms, benammen mRNA. Dêrûnder binne de bydragen fan Drew Weissman en Dr. Katalin Kariko, ûntfangers fan 'e Lasker Clinical Medical Research Award 2021, benammen wichtich.

It prinsipe efter nukleïnezuurfaksin is woartele yn 'e sintrale wet fan Watson en Crick dat DNA transkribearre wurdt yn mRNA, en mRNA oerset wurdt yn proteïnen. Hast 30 jier lyn waard oantoand dat it ynfieren fan DNA of mRNA yn in sel of in libbend organisme proteïnen soe útdrukke dy't bepaald waarden troch nukleïnezuursekwinsjes. Koart dêrnei waard it konsept fan nukleïnezuurfaksin validearre neidat proteïnen útdrukt troch eksogeen DNA in beskermjende ymmúnreaksje opwekke. De tapassingen fan DNA-faksin yn 'e praktyk binne lykwols beheind west, yn earste ynstânsje fanwegen feiligenssoargen ferbûn mei it yntegrearjen fan DNA yn it minsklik genoom, en letter fanwegen de muoite om effisjinte levering fan DNA yn 'e kearn op te skalen.

Yn tsjinstelling, mRNA, hoewol gefoelich foar hydrolyse, liket makliker te manipulearjen, om't mRNA funksjonearret binnen it cytoplasma en dêrom gjin nukleïnesoeren yn 'e kearn hoecht te leverjen. Tsientallen jierren fan basisûndersyk troch Weissman en Kariko, earst yn har eigen laboratoarium en letter nei lisinsjes oan twa biotechnologyske bedriuwen (Moderna en BioNTech), liede ta in mRNA-faksin dat in realiteit waard. Wat wie de kaai ta har súkses?

Se oerwûnen ferskate obstakels. mRNA wurdt erkend troch patroanherkenningsreseptors fan it oanberne ymmúnsysteem (FIG. 1), ynklusyf leden fan 'e Toll-like reseptorfamylje (TLR3 en TLR7/8, dy't respektivelik dûbelstrengich en ienstrengich RNA detektearje) en retinoïnezuur ynducearret it gen I-proteïne (RIG-1) paad, dat op syn beurt ûntstekking en seldea ynducearret (RIG-1 is in cytoplasmatyske patroanherkenningsreseptor, herkent koart dûbelstrengich RNA en aktivearret type I interferon, wêrtroch it adaptive ymmúnsysteem aktivearre wurdt). Sa kin it ynjeksjearjen fan mRNA yn bisten skok feroarsaakje, wat suggerearret dat de hoemannichte mRNA dy't by minsken brûkt wurde kin beheind kin wêze om ûnakseptabele side-effekten te foarkommen.

Om manieren te ûndersiikjen om ûntstekking te ferminderjen, hawwe Weissman en Kariko besocht te begripen hoe't patroanherkenningsreseptoren ûnderskied meitsje tusken RNA ôflaat fan patogenen en har eigen RNA. Se observearren dat in protte intrasellulêre Rna's, lykas rike ribosomale Rna's, sterk modifisearre wiene en spekulearren dat dizze modifikaasjes har eigen Rna's tastienen om oan ymmúnherkenning te ûntkommen.

In wichtige trochbraak kaam doe't Weissman en Kariko oantoanden dat it modifisearjen fan mRNA mei pseudouridine ynstee fan ouridine de ymmúnaktivaasje fermindere, wylst it fermogen om proteïnen te kodearjen behâlden waard. Dizze modifikaasje fergruttet de proteïneproduksje, oant 1.000 kear dy fan net-modifisearre mRNA, om't it modifisearre mRNA ûntkomt oan erkenning troch proteïnekinase R (in sensor dy't RNA herkent en dan fosforylearret en de oersettingsinisjaasjefaktor eIF-2α aktivearret, wêrtroch proteïne-oersetting útskeakele wurdt). Pseudouridine-modifisearre mRNA is de rêchbonke fan lisinsearre mRNA-faksins ûntwikkele troch Moderna en Pfizer-Biontech.

De lêste trochbraak wie it bepalen fan 'e bêste manier om it mRNA te ferpakken sûnder hydrolyse en de bêste manier om it yn it cytoplasma te leverjen. Meardere mRNA-formuleringen binne testen yn in ferskaat oan faksins tsjin oare firussen. Yn 2017 liet klinysk bewiis út sokke proeven sjen dat it ynkapseljen en leverjen fan mRNA-faksins mei lipide-nanopartikels de immunogeniteit ferbettere, wylst in behearsber feiligensprofyl bewarre bleau.

Stipeûndersiken by bisten hawwe oantoand dat lipide-nanopartikels rjochtsje op antigeen-presintearjende sellen yn drainearjende lymfeklieren en de reaksje helpe troch aktivearring fan spesifike soarten follikulêre CD4-helper-T-sellen te indusearjen. Dizze T-sellen kinne de produksje fan antistoffen, it oantal langlibjende plasmasellen en de mjitte fan folwoeksen B-selreaksje ferheegje. De twa op it stuit lisinsearre COVID-19 mRNA-faksins brûke beide lipide-nanopartikelformuleringen.

Gelokkich waarden dizze foarútgong yn basisûndersyk makke foar de pandemy, wêrtroch farmaseutyske bedriuwen op har súkses fierder bouwe koene. mRNA-faksins binne feilich, effektyf en wurde massaal produsearre. Mear as 1 miljard doses mRNA-faksin binne administraasje, en it opskalearjen fan 'e produksje nei 2-4 miljard doses yn 2021 en 2022 sil kritysk wêze foar de wrâldwide striid tsjin COVID-19. Spitigernôch binne d'r wichtige ûngelikens yn tagong ta dizze libbensreddende ark, wêrby't mRNA-faksins op it stuit meast yn lannen mei hege ynkommens wurde administraasje; En oant de faksinproduksje syn maksimum berikt, sil ûngelikens oanhâlde.

Mear yn 't algemien belooft mRNA in nije moarn op it mêd fan faksinology, wêrtroch't wy oare ynfeksjesykten foarkomme kinne, lykas it ferbetterjen fan grypfaksins, en it ûntwikkeljen fan faksins foar sykten lykas malaria, HIV en tuberkuloaze dy't in grut oantal pasjinten deadzje en relatyf ineffektyf binne mei konvinsjonele metoaden. Sykten lykas kanker, dy't earder as lestich te behanneljen beskôge waarden fanwegen de lege kâns op faksinûntwikkeling en de needsaak foar personaliseare faksins, kinne no beskôge wurde foar de ûntwikkeling fan faksins. mRNA giet net allinich oer faksins. De miljarden doses mRNA dy't wy oant no ta yn pasjinten ynjektearre hawwe, hawwe har feiligens bewiisd, wêrtroch't de wei frijmakke is foar oare RNA-terapyen lykas proteïneferfanging, RNA-ynterferinsje, en CRISPR-Cas (reguliere klusters fan ynterspaced koarte palindromyske werhellingen en assosjearre Cas-endonukleasen) genbewurking. De RNA-revolúsje wie krekt begûn.

De wittenskiplike prestaasjes fan Weissman en Kariko hawwe miljoenen libbens rêden, en Kariko's karriêrereis is yn beweging, net om't it unyk is, mar om't it universeel is. As gewoane boarger út in East-Europeesk lân emigrearre se nei de Feriene Steaten om har wittenskiplike dreamen nei te stribjen, allinich om te wrakseljen mei it Amerikaanske systeem fan fêste oanstelling, jierren fan prekêre ûndersyksfinansiering en in degradaasje. Se stimde sels yn om in leanferleging te nimmen om it laboratoarium draaiende te hâlden en har ûndersyk troch te setten. Kariko's wittenskiplike reis is in drege west, ien dêr't in protte froulju, ymmigranten en minderheden dy't yn 'e akademy wurkje bekend mei binne. As jo ​​​​ea it gelok hân hawwe om Dr. Kariko te moetsjen, belichemmet se de betsjutting fan dimmenens; It kinne de swierrichheden út har ferline wêze dy't har op 'e grûn hâlde.

It hurde wurk en de grutte prestaasjes fan Weissman en Kariko fertsjintwurdigje elk aspekt fan it wittenskiplik proses. Gjin stappen, gjin kilometers. Harren wurk is lang en swier, en fereasket trochsettingsfermogen, wiisheid en fisy. Wylst wy net ferjitte moatte dat in protte minsken oer de hiele wrâld noch altyd gjin tagong hawwe ta faksins, binne dejingen ûnder ús dy't it gelok hawwe om faksineare te wurden tsjin COVID-19 tankber foar de beskermjende foardielen fan faksins. Lokwinsken oan twa basiswittenskippers waans treflike wurk mRNA-faksins in realiteit makke hat. Ik slút my oan by in protte oaren om myn einleaze tankberens oan harren út te sprekken.