nijs

Immunoterapy hat revolúsjonêre feroarings brocht yn 'e behanneling fan maligne tumors, mar der binne noch altyd guon pasjinten dy't der gjin foardiel fan hawwe kinne. Dêrom binne passende biomarkers driuwend nedich yn klinyske tapassingen om de effektiviteit fan immunoterapy te foarsizzen, om de effektiviteit te maksimalisearjen en ûnnedige toksisiteit te foarkommen.

FDA-goedkarde biomarkers

PD-L1-ekspresje. De evaluaasje fan PD-L1-ekspresjenivo's troch immunohistochemy (IHC) jout de tumorproporsjeskoare (TPS), dat is it persintaazje fan diels of folslein membraankleurde tumorsellen fan elke yntensiteit yn oerlibjende tumorsellen. Yn klinyske proeven tsjinnet dizze test as in helpdiagnostyske test foar de behanneling fan avansearre net-lytse sellige longkanker (NSCLC) mei pembrolizumab. As de TPS fan 'e stekproef ≥ 1% is, wurdt PD-L1-ekspresje beskôge; TPS ≥ 50% jout hege ekspresje fan PD-L1 oan. Yn 'e earste Fase 1-proef (KEYNOTE-001) wie it responspersintaazje fan pasjinten yn 'e PD-L1 TPS> 50% subgroep dy't pembrolizumab brûkten 45,2%, wylst, nettsjinsteande TPS, it responspersintaazje fan alle pasjinten dy't dizze ymmúnkontrôlepuntremmer (ICI)-behanneling krigen 19,4% wie. De folgjende faze 2/3-stúdzje (KEYNOTE-024) hat pasjinten mei PD-L1 TPS> 50% willekeurich tawiisd om pembrolizumab en standert gemoterapy te ûntfangen, en de resultaten lieten in wichtige ferbettering sjen yn 'e totale oerlibjenstiid (OS) by pasjinten dy't pembrolizumab-behanneling krigen.

De tapassing fan PD-L1 by it foarsizzen fan ICI-reaksjes wurdt lykwols beheind troch ferskate faktoaren. Earst ferskilt de optimale drompel foar ferskate soarten kanker. Bygelyks, Pabolizumab kin brûkt wurde as de tumor PD-L1-ekspresje fan pasjinten mei magekanker, sloktermkanker, blaaskanker en longkanker respektivelik 1%, 10% en 50% is. Twadder ferskilt it evaluearjen fan 'e selpopulaasje fan PD-L1-ekspresje ôfhinklik fan it type kanker. Bygelyks, de behanneling fan weromkommend of metastatysk plaveiselselkarsinoom fan 'e holle en nekke kin kieze om in oare FDA-goedkarde testmetoade te brûken, de Comprehensive Positive Score (CPS). Tredde, is der hast gjin korrelaasje tusken PD-L1-ekspresje yn ferskate kankers en ICI-reaksje, wat oanjout dat tumorachtergrûn in wichtige faktor kin wêze by it foarsizzen fan ICI-biomarkers. Bygelyks, neffens de resultaten fan 'e CheckMate-067-test is de negative foarsizzingswearde fan PD-L1-ekspresje yn melanoma mar 45%. Uteinlik hawwe meardere stúdzjes oantoand dat PD-L1-ekspresje ynkonsistint is oer ferskate tumorlaesjes by ien pasjint, sels binnen deselde tumor. Gearfetsjend, hoewol earste klinyske proeven fan NSCLC ûndersyk nei PD-L1-ekspresje as in mooglike foarsizzende biomarker oanmoedige hawwe, bliuwt it klinyske nut dêrfan by ferskate soarten kanker ûndúdlik.

Tumormutaasjelast. Tumormutaasjelast (TMB) is brûkt as in alternative yndikator fan tumorimmunogenisiteit. Neffens de klinyske proefresultaten fan KEYNOTE-158 hienen ûnder de 10 soarten avansearre solide tumors dy't behannele waarden mei pembrolizumab, pasjinten mei teminsten 10 mutaasjes per megabase (hege TMB) in hegere responsrate as dy mei lege TMB. It is it neamen wurdich dat yn dizze stúdzje TMB in prediktor wie fan PFS, mar it koe OS net foarsizze.

De ymmúnterapy-reaksje wurdt benammen oandreaun troch T-selherkenning fan nije antigenen. De immunogenisiteit dy't ferbûn is mei hegere TMB hinget ek ôf fan ferskate faktoaren, ynklusyf it tumor-neoantigeen dat troch de tumor presintearre wurdt; It ymmúnsysteem herkent tumor-neoantigenen; It fermogen fan 'e gasthear om antigeen-spesifike reaksjes te inisjearjen. Bygelyks, gegevens suggerearje dat tumors mei de heechste ynfiltraasje fan guon ymmúnsellen eins inhibitoryske regulatoryske T-sel (Treg) kloonamplifikaasje kinne hawwe. Derneist kin it berik fan TMB ferskille fan it potinsjeel fan TMB-neoantigenen, om't de krekte lokaasje fan 'e mutaasje ek in wichtige rol spilet; Mutaasjes dy't ferskate paden fan antigeenpresintaasje bemiddelje, kinne de presintaasje (of net-presintaasje) fan nije antigenen oan it ymmúnsysteem beynfloedzje, wat oanjout dat de yntrinsyke en immunologyske skaaimerken fan 'e tumor konsekwint moatte wêze om optimale ICI-reaksjes te produsearjen.

Op it stuit wurdt TMB metten fia next-generation sequencing (NGS), dy't kin ferskille tusken ferskate ynstellingen (yntern) of kommersjele platfoarms dy't brûkt wurde. NGS omfettet folsleine eksoomsekwinsjearring (WES), folsleine genoomsekwinsjearring en rjochte sekwinsjearring, dy't kinne wurde krigen fan tumorweefsel en sirkulearjend tumor-DNA (ctDNA). It is it neamen wurdich dat ferskate soarten tumors in breed skala oan TMB hawwe, mei immunogene tumors lykas melanoma, NSCLC en plaveiselselkarsinoom dy't de heechste TMB-nivo's hawwe. Op deselde wize hawwe deteksjemetoaden ûntworpen foar ferskate tumortypen ferskillende definysjes fan TMB-drompelwearden. Yn 'e stúdzje fan NSCLC, melanoma, urotheliaal karsinoom en lytssellige longkanker brûke dizze deteksjemetoaden ferskillende analytyske metoaden (lykas WES- of PCR-deteksje foar spesifike oantallen relatearre genen) en drompelwearden (TMB heech of TMB leech).

Mikrosatelliten binne tige ynstabyl. Mikrosatellit tige ynstabyl (MSI-H), as in pankankerbiomarker foar ICI-antwurd, hat poerbêste prestaasjes yn it foarsizzen fan ICI-effektiviteit yn ferskate kankersoarten. MSI-H is in gefolch fan mismatch-reparaasjedefekten (dMMR), wat liedt ta in hege mutaasjesnelheid, foaral yn mikrosatellitregio's, wat resulteart yn 'e produksje fan in grut oantal nije antigenen en úteinlik in klonale ymmúnreaksje triggert. Fanwegen de hege mutaasjelast feroarsake troch dMMR, kinne MSI-H-tumoren wurde beskôge as in type tumor mei hege mutaasjelast (TMB). Op basis fan 'e klinyske proefresultaten fan KEYNOTE-164 en KEYNOTE-158 hat de FDA pembrolizumab goedkard foar de behanneling fan MSI-H- of dMMR-tumoren. Dit is ien fan 'e earste pankankermedisinen dy't troch de FDA goedkard binne, oandreaun troch tumorbiology ynstee fan histology.

Nettsjinsteande wichtich súkses binne der ek problemen om bewust fan te wêzen by it brûken fan MSI-status. Bygelyks, oant 50% fan pasjinten mei dMMR-kolorektale kanker hawwe gjin reaksje op ICI-behanneling, wat it belang fan oare funksjes by it foarsizzen fan 'e reaksje ûnderstreket. Oare yntrinsyke funksjes fan tumors dy't net kinne wurde evaluearre troch hjoeddeistige deteksjeplatfoarms kinne bydragende faktoaren wêze. Bygelyks binne der rapporten west dat pasjinten mei mutaasjes yn genen dy't kodearje foar wichtige katalytyske subeenheden fan polymerase delta (POLD) of polymerase ε (POLE) yn 'e DNA-regio, gjin replikaasjetrouwheid hawwe en in "supermutaasje"-fenotype yn har tumors sjen litte. Guon fan dizze tumors hawwe in signifikant ferhege mikrosatelliet-ynstabiliteit (dus heart ta MSI-H), mar mismatch-reparaasjeproteinen ûntbrekke net (dus net dMMR).

Derneist, fergelykber mei TMB, wurdt MSI-H ek beynfloede troch de nije antigentypen dy't generearre wurde troch mikrosatelliet-ynstabiliteit, gasthear-erkenning fan nije antigentypen, en de reaksje fan it ymmúnsysteem fan 'e gasthear. Sels yn tumors fan it MSI-H-type is in grut oantal ienkelnukleotidemutaasjes identifisearre as passazjiersmutaasjes (net-bestjoerdermutaasjes). Dêrom is it net genôch om allinich te fertrouwen op it oantal mikrosatellieten dat yn 'e tumor identifisearre is; it eigentlike type mutaasje (identifisearre troch spesifike mutaasjeprofilen) kin de foarsizzingsprestaasjes fan dizze biomarker ferbetterje. Derneist heart mar in lyts part fan 'e kankerpasjinten ta MSI-H-tumoren, wat oanjout op 'e hjoeddeistige needsaak foar breder tapasbere biomarkers. Dêrom bliuwt it identifisearjen fan oare effektive biomarkers om effektiviteit te foarsizzen en pasjintbehear te begelieden in wichtich ûndersyksgebiet.

Organisaasjebasearre biomarkerûndersyk

Mei it each op it feit dat it wurkingsmeganisme fan ICI is om de ûnderdrukking fan ymmúnsellen om te kearen, ynstee fan direkt de yntrinsyke paden fan tumorsellen te rjochtsjen, moat fierder ûndersyk him rjochtsje op it systematysk analysearjen fan 'e tumorgroeiomjouwing en de ynteraksje tusken tumorsellen en ymmúnsellen, wat kin helpe om de faktoaren dy't de ICI-reaksje beynfloedzje te ferdúdlikjen. In protte ûndersyksgroepen hawwe tumor- of ymmúnfunksjes fan spesifike weefseltypen bestudearre, lykas tumor- en ymmúngenmutaasjefunksjes, tumorantigenpresintaasjetekoarten, of mearsellulêre ymmúnsintra of aggregaten (lykas tertiêre lymfoïde struktueren), dy't reaksjes op ymmúntherapy kinne foarsizze.

Undersykers brûkten NGS om it tumor- en ymmún-eksoom en transkriptoom fan pasjintweefsels te sekwinsjearjen foar en nei ICI-behanneling, en fierden romtlike ôfbyldingsanalyses út. Troch meardere yntegreare modellen te brûken, kombineare mei techniken lykas single-cell sequencing en romtlike ôfbylding, of multi-omics-modellen, is it foarsizzingsfermogen fan ICI-behannelingútkomsten ferbettere. Derneist hat in wiidweidige metoade foar it evaluearjen fan tumor-ymmúnsignalen en yntrinsyke tumorkarakteristiken ek in sterker foarsizzingsfermogen sjen litten. Bygelyks, in wiidweidige batch-sekwinsjemetoade dy't tagelyk tumor- en ymmúnkarakteristiken mjit, is superieur oan ien analytyske fariabele. Dizze resultaten beklamje de needsaak om ICI-effektiviteit op in mear wiidweidige manier te simulearjen, ynklusyf it yntegrearjen fan evaluaasjeresultaten fan gasthear-ymmúnkapasiteit, yntrinsyke tumorkarakteristiken en tumor-ymmúnkomponinten yn yndividuele pasjinten om better te foarsizzen hokker pasjinten sille reagearje op immunoterapy.

Mei it each op de kompleksiteit fan it yntegrearjen fan tumor- en gasthearfaktoaren yn biomarkerûndersyk, lykas de potinsjele needsaak foar longitudinale yntegraasje fan ymmún-mikroomjouwingsfunksjes, binne minsken begûn mei it ferkennen fan biomarkers mei help fan kompjûtermodellering en masinelearen. Op it stuit binne der baanbrekkende ûndersyksresultaten op dit mêd ûntstien, dy't de takomst fan personaliseare onkology oanjaan mei help fan masinelearen.

De útdagings dy't biomarkers op basis fan weefsel tsjinkomme

Beperkingen fan analytyske metoaden. Guon betsjuttingsfolle biomarkers prestearje goed yn bepaalde tumortypen, mar net needsaaklik yn oare tumortypen. Hoewol tumorspesifike genfunksjes in sterker foarsizzingsfermogen hawwe as TMB en oaren, kinne se net brûkt wurde foar de diagnoaze fan alle tumors. Yn in stúdzje rjochte op NSCLC-pasjinten, waarden genmutaasjefunksjes fûn om better te foarsizzen fan ICI-effektiviteit as hege TMB (≥ 10), mar mear as de helte fan 'e pasjinten koe gjin genmutaasjefunksjes detektearje.

Tumorheterogeniteit. De weefselbasearre biomarkermetoade nimt allinich samples op ien tumorlokaasje, wat betsjut dat de evaluaasje fan spesifike tumordielen miskien net de algemiene ekspresje fan alle tumors yn 'e pasjint akkuraat wjerspegelet. Bygelyks, stúdzjes hawwe heterogeniteit fûn yn PD-L1-ekspresje tusken en binnen tumors, en ferlykbere problemen besteane mei oare weefselmarkers.

Fanwegen de kompleksiteit fan biologyske systemen kinne in protte earder brûkte weefselbiomarkers te ferienfâldige wêze. Derneist binne sellen yn 'e tumor-mikroomjouwing (TME) meastentiids mobiel, sadat de ynteraksjes dy't werjûn wurde yn romtlike analyze miskien net de wiere ynteraksjes tusken tumorsellen en ymmúnsellen fertsjintwurdigje. Sels as biomarkers ideaal de heule tumoromjouwing op in spesifyk tiidpunt kinne fertsjintwurdigje, kinne dizze doelen noch altyd ynducearre wurde en dynamysk feroarje yn 'e rin fan' e tiid, wat oanjout dat in inkele snapshot op in tiidpunt dynamyske feroarings miskien net goed fertsjintwurdiget.

Heterogeniteit fan pasjinten. Sels as bekende genetyske feroarings relatearre oan ICI-resistinsje wurde ûntdutsen, kinne guon pasjinten dy't bekende resistinsjebiomarkers drage noch profitearje, mooglik fanwegen molekulêre en/of ymmúnheterogeniteit binnen de tumor en op ferskate tumorlokaasjes. Bygelyks, β2-mikroglobuline (B2M)-tekoart kin wize op nije of ferworven medisynresistinsje, mar fanwegen de heterogeniteit fan B2M-tekoart tusken yndividuen en binnen tumors, lykas de ynteraksje fan ymmúnherkenningsferfangingsmeganismen by dizze pasjinten, kin B2M-tekoart yndividuele medisynresistinsje net sterk foarsizze. Dêrom, nettsjinsteande de oanwêzigens fan B2M-tekoart, kinne pasjinten noch profitearje fan ICI-terapy.

Organisatoarysk basearre longitudinale biomarkers
De ekspresje fan biomarkers kin feroarje yn 'e rin fan' e tiid en mei de ynfloed fan behanneling. Statyske en ienmalige beoardielingen fan tumors en immunobiology kinne dizze feroarings oersjoen wurde, en feroarings yn tumor TME en nivo's fan ymmúnreaksje fan 'e gasthear kinne ek oersjoen wurde. Meardere stúdzjes hawwe oantoand dat it nimmen fan samples foar en tidens behanneling feroarings relatearre oan ICI-behanneling krekter kin identifisearje. Dit ûnderstreket it belang fan dynamyske biomarkerbeoardieling.

Biomarkers op basis fan bloed
It foardiel fan bloedanalyse leit yn syn fermogen om alle yndividuele tumorlaesjes biologysk te evaluearjen, wêrby't gemiddelde lêzingen reflektearre wurde ynstee fan spesifike lokaasjelêzingen, wêrtroch't it benammen geskikt is foar it evaluearjen fan dynamyske feroarings yn ferbân mei behanneling. Tal fan ûndersyksresultaten hawwe oantoand dat it brûken fan sirkulearjend tumor-DNA (ctDNA) of sirkulearjende tumorsellen (CTC) om minimale residuele sykte (MRD) te evaluearjen behannelingsbeslissingen kin liede, mar dizze testen hawwe beheinde ynformaasje oer it foarsizzen oft pasjinten profitearje kinne fan immunoterapyen lykas ICI. Dêrom moat ctDNA-testen wurde kombineare mei oare metoaden om ymmúnaktivaasje of ymmúnkapasiteit fan 'e gasthear te mjitten. Yn dit ferbân is foarútgong boekt yn 'e immunofenotyping fan perifeare bloedmononukleêre sellen (PBMC's) en proteomyske analyze fan ekstrasellulêre fesikels en plasma. Bygelyks, perifeare ymmúnsel-subtypen (lykas CD8+T-sellen), hege ekspresje fan ymmúnkontrôlepuntmolekulen (lykas PD1 op perifeare CD8+T-sellen), en ferhege nivo's fan ferskate proteïnen yn plasma (lykas CXCL8, CXCL10, IL-6, IL-10, PRAP1, en VEGFA) kinne allegear tsjinje as effektive oanfollingen foar dynamyske ko-biomarkers fan ctDNA. It foardiel fan dizze nije metoaden is dat se feroarings binnen de tumor kinne evaluearje (fergelykber mei feroarings dy't troch ctDNA wurde ûntdutsen) en kinne ek feroarings yn it ymmúnsysteem fan 'e pasjint oan it ljocht bringe.

Radiomika
De foarsizzingsfaktoaren fan ôfbyldingsgegevens kinne de beheiningen fan weefselbiomarkersampling en biopsie effektyf oerwinne, en kinne de heule tumor en mooglike oare metastatyske plakken op elk momint observearje. Dêrom kinne se yn 'e takomst in wichtich ûnderdiel wurde fan net-invasive dynamyske biomarkers. Delta-radiomika kinne kwantitatyf de feroaringen yn meardere tumorfunksjes (lykas tumorgrutte) berekkenje op ferskate tiidpunten, lykas foar en nei ICI-behanneling, tidens behanneling en neifolgjende follow-up. Delta-radiomika kin net allinich inisjele of gjin reaksje op iere behanneling foarsizze, mar ek ferworven ferset tsjin ICI yn realtime identifisearje en elke weromkomst kontrolearje nei folsleine remisje. It ôfbyldingsmodel ûntwikkele troch masineleartechnology is sels better as de tradisjonele RECIST-standert yn it foarsizzen fan behannelingreaksje en mooglike neidielige effekten. Hjoeddeistich ûndersyk jout oan dat dizze radiomika-modellen in gebiet ûnder de kromme (AUC) hawwe fan maksimaal 0,8 oant 0,92 yn it foarsizzen fan ymmúnterapy-reaksje.

In oar foardiel fan radiomika is syn fermogen om pseudo-progresje sekuer te identifisearjen. It radiomika-model dat makke is troch masinelearen kin effektyf ûnderskied meitsje tusken wiere en falske progresje troch CT- of PET-gegevens foar elke tumor opnij te mjitten, ynklusyf faktoaren lykas foarm, yntensiteit en tekstuer, mei in AUC fan 0,79. Dizze radiomika-modellen kinne yn 'e takomst brûkt wurde om te betiid beëinigjen fan behanneling te foarkommen fanwegen ferkearde ynskatting fan sykteprogresje.

Darmflora
De biomarkers fan 'e darmflora wurde ferwachte de terapeutyske respons fan ICI te foarsizzen. Tal fan stúdzjes hawwe oantoand dat in spesifike darmflora nau besibbe is oan 'e respons fan ferskate soarten kanker op ICI-behanneling. Bygelyks, by pasjinten mei melanoma en leverkanker is de oerfloed fan Ruminococcaceae-baktearjes assosjeare mei PD-1-immunoterapy-respons. Akkermansia muciniphila-ferriking komt faak foar by pasjinten mei leverkanker, longkanker of nierselkarsinoom, dy't goed reagearje op ICI-behanneling.

Derneist kin it nije masinelearmodel ûnôfhinklik wêze fan tumortypen en spesifike darmbaktearjegeslachten assosjearje mei de terapeutyske reaksje fan immunoterapy. Oare stúdzjes hawwe ek de spesifike rol oantoand dy't yndividuele baktearjegroepen spylje by it regeljen fan it ymmúnsysteem fan 'e gasthear, en fierder ûndersiikje hoe't ymmúnûntsnapping fan kankersellen foarkommen of befoardere wurde kin.

Neoadjuvante terapy
Dynamyske evaluaasje fan tumorbiology kin folgjende klinyske behannelingstrategyen begeliede. De neoadjuvante terapyproef kin it terapeutyske effekt evaluearje fia patologyske remisje yn sjirurgyske eksimplaren. By de behanneling fan melanoma wurdt de primêre patologyske respons (MPR) assosjeare mei weromkomstfrije oerlibjenssifer. Yn 'e PRADO-proef bepale ûndersikers de folgjende klinyske yntervinsjemaatregels, lykas sjirurgy en/of adjuvante terapy, basearre op pasjintspesifike patologyske remisjegegevens.

Under ferskate soarten kanker ûntbrekke ferskate nije adjuvante terapy-opsjes noch altyd oan direkte ferliking. Dêrom wurdt de kar tusken immunoterapy-monoterapy of kombinaasjeterapy faak mienskiplik besletten troch de behanneljende dokter en de pasjint. Op it stuit hawwe ûndersikers in interferon gamma (IFN gamma)-funksje ûntwikkele mei 10 genen as in biomarker foar it foarsizzen fan patologyske remisje by melanoma nei neoadjuvante terapy. Se hawwe dizze funksjes fierder yntegrearre yn in algoritme om pasjinten te selektearjen mei sterke of swakke reaksjes op neoadjuvante terapy. Yn in opfolgstúdzje mei de namme DONIMI brûkten ûndersikers dizze skoare, kombineare mei kompleksere analyze, net allinich om de behannelingrespons te foarsizzen, mar ek om te bepalen hokker pasjinten mei melanoma yn stadium III de tafoeging fan histondeacetylase-ynhibitoren (HDACi) nedich binne om de reaksje op neoadjuvante ICI-behanneling te ferbetterjen.

Tumormodel ôflaat fan pasjinten
In vitro tumormodellen hawwe de potinsje om pasjintspesifike reaksjes te foarsizzen. Oars as it in vitro platfoarm dat brûkt wurdt foar medisynresponsspektrumanalyse fan hematologyske maligniteiten, steane solide tumors foar gruttere útdagings fanwegen har unike tumormikrostruktuer en tumor-ymmúnynteraksjes. Ienfâldige tumorselkultuer kin dizze komplekse funksjes net maklik replikearje. Yn dit gefal kinne tumor-like organen of oargelchips dy't ôfkomstich binne fan pasjinten dizze strukturele beheiningen kompensearje, om't se de orizjinele tumorselstruktuer kinne behâlde en ynteraksjes mei lymfoïde en myeloïde ymmúnsellen simulearje om ICI-reaksjes op in pasjintspesifike manier te evaluearjen, wêrtroch biologyske funksjes krekter reprodusearre wurde yn in realistysker trijediminsjonale omjouwing.

Ferskate baanbrekkende stúdzjes yn Sina en de Feriene Steaten hawwe dit nije hege-fidelity trijediminsjonale in vitro tumormodel oannaam. De resultaten litte sjen dat dizze modellen de reaksje fan longkanker, darmkanker, boarstkanker, melanoom en oare tumors op ICI effektyf foarsizze kinne. Dit leit de basis foar fierdere ferifikaasje en standerdisaasje fan 'e foarsizzingsprestaasjes fan dizze modellen.