nijs

Yn onkologysk ûndersyk ferfange gearstalde útkomstmaten, lykas progresjefrije oerlibjen (PFS) en syktefrije oerlibjen (DFS), hieltyd mear de tradisjonele einpunten fan totale oerlibjen (OS) en binne se in wichtige basis wurden foar goedkarring fan medisinen troch de Amerikaanske Food and Drug Administration (FDA) en it Europeesk Medisynenagentskip (EMA). Dizze maatregels ferbetterje de effisjinsje fan klinyske proeven en ferminderje kosten troch meardere eveneminten (bygelyks tumorgroei, nije sykte, dea, ensfh.) te kombinearjen ta ien tiid-oant-evenemint-eindpunt, mar se meitsje ek problemen.

Feroarings yn einpunten fan antitumor klinyske proeven

Yn 'e jierren '70 brûkte de FDA in objektive responsrate (ORR) by it goedkarren fan kankermedisinen. It wie pas yn 'e jierren '80 dat de Oncology Drugs Advisory Committee (ODAC) en de FDA erkenden dat ferbetteringen yn oerlibjen, kwaliteit fan libben, fysike funksje en tumor-relatearre symptomen net oerienkomme mei ORR-korrelaasjes. Yn klinyske onkologyske proeven is OS in better klinysk einpunt foar it mjitten fan direkt klinysk foardiel. Nettsjinsteande bliuwt ORR in gewoan alternatyf klinysk einpunt by it beskôgjen fan fersnelde goedkarring fan kankermedisinen. Yn ienarmige proeven by pasjinten mei refraktêre tumors wurdt ORR ek spesifyk beskôge as it primêre klinyske einpunt.

Tusken 1990 en 1999 brûkten 30 prosint fan 'e troch de FDA goedkarde kankermedikaasjeproeven OS as it primêre klinyske einpunt. Mei't rjochte terapyen evoluearre binne, binne de primêre klinyske einpunten dy't brûkt waarden om anty-kankermedisinen te evaluearjen ek feroare. Tusken 2006 en 2011 sakke dat oantal nei 14,5 prosint. Mei't it oantal klinyske proeven mei OS as it primêre einpunt ôfnaam is, is it gebrûk fan gearstalde einpunten lykas PFS en DFS faker wurden. Finansiering en tiidsbeperkingen driuwe dizze ferskowing oan, om't OS langere proeven en mear pasjinten fereasket as PFS en DFS. Tusken 2010 en 2020 hawwe 42% fan 'e randomisearre kontroleare proeven (RCTS) yn 'e onkology PFS as har primêre einpunt. 67% fan 'e anty-tumormedisinen dy't tusken 2008 en 2012 troch de FDA goedkard binne, wiene basearre op alternative einpunten, wêrfan 31% basearre wie op PFS of DFS. De FDA erkent no de klinyske foardielen fan DFS en PFS en lit se ta om brûkt te wurden as primêre einpunten yn proeven dy't goedkarring fan regeljouwing sykje. De FDA kundige ek oan dat PFS en oare alternative einpunten brûkt wurde kinne om de goedkarring fan medisinen foar serieuze of libbensgefaarlike sykten te fersnellen.

Eindpunten sille net allinich evoluearje as nije terapyen ûntwikkele wurde, mar ek as ôfbyldings- en laboratoariumtestmetoaden ferbetterje. Dit wurdt bewiisd troch de ferfanging fan 'e kritearia fan' e Wrâldsûnensorganisaasje (WHO) troch de RECIST-kritearia foar de beoardieling fan effektiviteit yn solide tumors (RECIST). As klinisy mear leare oer tumors, kinne pasjinten dy't eartiids as stabyl beskôge waarden, yn 'e takomst mikrometastasen hawwe. Yn 'e takomst kinne guon einpunten miskien net mear tapast wurde, en kinne nije einpunten ûntstean om de goedkarring fan medisinen feilich te fersnellen. De opkomst fan immunoterapy hat bygelyks laat ta de ûntwikkeling fan nije evaluaasjerjochtlinen lykas irRECIST en iRECIST.

Oersjoch fan gearstalde einpunten

Gearstalde einpunten wurde in soad brûkt yn klinyske stúdzjes, benammen yn onkology en kardiology. Gearstalde einpunten ferbetterje de statistyske krêft troch it oantal eveneminten te fergrutsjen, de fereaske stekproefgrutte te ferminderjen, de folchtiid en de finansiering te ferminderjen.
It meast brûkte gearstalde einpunt yn kardiology is wichtige neidielige kardiovaskulêre eveneminten (MACE). Yn onkology wurde PFS en DFS faak brûkt as proxy's foar totale oerlibjenstiid (OS). PFS wurdt definiearre as de tiid fan randomisaasje oant sykteprogresje of dea. Solide tumorprogresje wurdt meastentiids definiearre neffens RECIST 1.1-rjochtlinen, ynklusyf de oanwêzigens fan nije laesjes en de fergrutting fan doellaesjes. Eventfrije oerlibjenstiid (EFS), DFS, en weromfalfrije oerlibjenstiid (RFS) binne ek gewoane gearstalde einpunten. EFS wurdt brûkt yn proeven mei neoadjuvante terapy, en DFS wurdt brûkt yn klinyske stúdzjes fan adjuvante terapy.

Ferskillende effekten yn ferskate terapyen op gearstalde einpunten

It rapportearjen fan allinich gearstalde útkomsten kin ek liede ta de oanname dat it behannelingseffekt jildt foar elke komponintgebeurtenis, wat net needsaaklik wier is. In wichtige oanname by it brûken fan gearstalde einpunten is dat de behanneling de komponinten op in ferlykbere manier sil feroarje. De effekten fan antitumorterapy op fariabelen lykas primêre tumorgroei, metastase en mortaliteit geane lykwols soms yn 'e tsjinoerstelde rjochting. Bygelyks, in tige giftich medisyn kin de fersprieding fan 'e tumor ferminderje, mar de mortaliteit ferheegje. Dit wie it gefal yn 'e BELLINI-stúdzje fan pasjinten mei weromkommend/refraktêr meardere myeloom, wêrby't PFS ferbettere, mar OS leger wie fanwegen hegere behanneling-relatearre ynfeksjesifers.

Derneist binne der preklinyske gegevens dy't suggerearje dat it brûken fan gemoterapy om de primêre tumor te krimpen de fersprieding op ôfstân yn guon gefallen fersnelt, om't gemoterapy stamsellen selektearret dy't wierskynliker metastase triggerje. De rjochtingshypothese sil wierskynlik net jilde as der in grut oantal eveneminten binne yn it gearstalde einpunt, lykas it gefal is mei guon definysjes fan PFS, EFS en DFS. Bygelyks, allogene hematopoëtyske stamseltransplantaasjeterapy-stúdzjes brûke faak in gearstald einpunt dat dea, kankerweromkomst en graft-versus-host-sykte (GVHD) omfettet, bekend as GVHD-frije RFS (GRFS). Terapyen dy't de ynsidinsje fan GVHD ferminderje, kinne it taryf fan kankerweromkomst ferheegje, en oarsom. Yn dit gefal moatte GVHD- en weromfalssifers apart analysearre wurde om de risiko-foardielferhâlding fan behanneling sekuer te mjitten.

Routinematige rapportaazje fan ferskillende barrensifers foar komplekse útkomsten soarget derfoar dat de effekten fan behanneling op elke komponint yn deselde rjochting binne; Elke "kwalitative heterogeniteit" (d.w.s. ferskillen yn rjochting) liedt ta ineffektyf gebrûk fan gearstalde einpunten.

De EMA advisearret "yndividuele analyze fan yndividuele eveneminttypen mei help fan beskriuwende gearfettingstabellen en, wêr passend, konkurrearjende risiko-analyze om de ynfloed fan behanneling op elke evenemint te ûndersiikjen". Fanwegen de ûnfoldwaande statistyske krêft fan in protte stúdzjes koene wichtige ferskillen yn komponinteveneminten yn gearstalde útkomsten lykwols net wurde ûntdutsen.

Gebrek oan transparânsje yn it rapportearjen fan gearstalde einpunteveneminten

Yn kardiologyske stúdzjes is it gewoane praktyk om de ynsidinsje fan elke komponintgebeurtenis (lykas beroerte, myokardiaal ynfarkt, sikehûsopname en dea) te jaan tegearre mei it gearstalde MACE-eindpunt. Foar PFS en oare gearstalde einpunten yn klinyske onkologyske stúdzjes is dit kritearium lykwols net fan tapassing. In analyze fan 10 resinte stúdzjes publisearre yn fiif top onkologyske tydskriften dy't PFS as einpunt brûkten, fûn dat mar trije (6%) deaden en eveneminten fan sykteprogresje rapportearren; Mar ien stúdzje makke ûnderskied tusken lokale progresje en fierdere metastase. Derneist makke ien stúdzje ûnderskied tusken lokale en fierdere progresje, mar joech net it oantal deaden foardat de sykte foarútgong.

De redenen foar de ferskillen yn rapportaazjenormen foar de gearstalde einpunten yn kardiology en onkology binne ûndúdlik. Ien mooglikheid is dat gearstalde einpunten lykas PFS en DFS effektiviteitsindikators binne. MACE ûntstie út feiligensútkomsten en waard earst brûkt yn 'e stúdzje fan komplikaasjes fan perkutane koronêre yntervinsje. Regeljouwingsynstânsjes hawwe hege noarmen foar it rapportearjen fan feiligensresultaten, dus is d'r in needsaak foar detaillearre dokumintaasje fan neidielige effekten yn klinyske proeven. Doe't MACE breed brûkt waard as in einpunt fan effektiviteit, kin it gewoan wurden wêze om hoemannichten fan elke barren te jaan. In oare reden foar de ferskillende rapportaazjenormen is dat PFS wurdt beskôge as in samling fan ferlykbere eveneminten, wylst MACE wurdt beskôge as in samling fan ûnderskate eveneminten (bygelyks beroerte vs. myokardinfarkt). Primêre tumorgroei en fierdere metastazen ferskille lykwols signifikant, foaral yn termen fan klinyske ynfloed. Al dizze ferklearrings binne spekulatyf, mar fansels rjochtfeardiget gjinien fan har in ûnfolslein rapport. Foar onkologyproeven dy't gearstalde einpunten brûke, foaral as it gearstalde einpunt it primêre einpunt is of wurdt brûkt foar regeljouwingsdoelen, en as it gearstalde einpunt oanwêzich is as in sekundêr einpunt, moat transparante komponintevenemintrapportaazje de noarm wurde.